NAD+ und dessen Einfluss auf die Lebenserwartung

Fangen wir mit der Bezeichnung NAD (Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid) an, die oft als „NAD+“ bezeichnet wird, um die oxidierte Form von NAD zu bezeichnen. NAD+ ist ein wichtiges Koenzym, auf das die Mitochondrien zur Erfüllung ihrer Grundfunktionen, in jeder Zelle unseres Körpers angewiesen sind. Bei der Kommunikation zwischen unseren Zellkernen und den Mitochondrien, spielt NAD+ eine Schlüsselrolle.

Wenn wir älter werden, sinken auch unsere NAD+ Werte. Durch die altersbedingte Abnahme von NAD+, wird die Fähigkeit der Zelle, Energie zu produzieren beeinträchtigt und die Kommunikation zwischen den Mitochondrien und dem Zellkern wird gestört. Mittlerweile wird die Abnahme von NAD+ mit vielen Merkmalen des Alterns in Verbindung gebracht und ist möglicherweise die Ursache für eine Vielzahl von altersbedingten Gesundheitsproblemen wie Stoffwechselstörungen, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen. Gewisse Forscher sehen in der Abnahme der NAD+ Werte, den Schlüsselfaktor dafür, warum wir altern. Glücklicherweise deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass eine Erhöhung der NAD+-Werte die Auswirkungen des Alterns verlangsamen oder sogar umkehren und auch das Fortschreiten altersbedingter Krankheiten verzögern können.

Die wichtigsten Fakten zu NAD+

NAD+ hilft, Telomere zu verlängern

Im Inneren des Zellkerns sind unsere Gene entlang verdrillter, doppelsträngiger DNA-Moleküle, den so genannten Chromosomen, angeordnet. An den Enden der Chromosomen befinden sich DNA-Abschnitte, die Telomere genannt werden. Diese schützen unsere genetischen Daten und ermöglichen es den Zellen, sich zu teilen.

Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, werden die Telomere kürzer. Wenn sie zu kurz werden, kann sich die Zelle nicht mehr teilen; sie wird inaktiv (Seneszenz) oder sie stirbt ab (Apoptose). Dieser Prozess der Telomerverkürzung ist mit Alterung, Krebs und einem höheren Sterberisiko verbunden.

NAD+ ist für die Funktion der Sirtuin-Proteine erforderlich, die zur Aufrechterhaltung der Telomerlänge beitragen.              

Nahrungsmittel und Nahrungsergänzungsmittel, die reich an Polyphenolen sind, wie z.B. Resveratrol und Pterostilben, können Sirtuine aktivieren und zur Verlängerung der Lebensspanne beitragen, aber neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Sirtuine am besten funktionieren, wenn NAD+ aktiviert ist.

NAD+ stimmt Immunzellen-Signalisierung ab

Mit zunehmendem Alter werden unsere Immunzellen inkonsistent – einige werden überaktiv (was zu Autoimmunerkrankungen beitragen kann) und andere verlangsamen sich (was das Infektionsrisiko erhöht). Dieser Prozess, Immunoseneszenz genannt, steht in engem Zusammenhang mit der Funktion der Mitochondrien und dem Energiehaushalt, die beide von der NAD+ Aktivität abhängen.

Daher ist ein adäquater intrazellulärer NAD+ Spiegel lebenswichtig für die jugendliche zelluläre Energie und ein entscheidender Faktor bei der Abwehr von Immunoseneszenz und der Aufrechterhaltung der Abwehrkräfte gegen Infektionen und Autoimmunerkrankungen.

Rote und weiße Blutkörperchen (die Zellen des Immunsystems)
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NAD+ reguliert die Energiezentren, die uns antreiben

Ein allgemeines Merkmal des Alterns ist der Verlust an Zellenergie, der zu einem verminderten ATP-Spiegel und einem unzureichenden Zellbrennstoff führt, der für die Versorgung des Körpers notwendig ist. ATP (Adenosintriphosphat) ist die Hauptenergiequelle für die meisten zellulären Prozesse. Alle Lebewesen, Pflanzen und Tiere, benötigen eine kontinuierliche Zufuhr von Energie, um zu funktionieren. Vor allem aber wird die Energie für alle Prozesse verwendet, die notwendig sind, um uns am Leben zu erhalten.       

Eine Ursache für diesen Energieverlust ist eine Störung in der Effizienz der Elektronentransportkette, dem Hauptpfad, über den wir Energie aus der Nahrung gewinnen und von dem NAD+ ein wesentlicher Bestandteil ist. Störungen, die von Fettleibigkeit und Diabetes bis hin zum Knochenschwund reichen, sind mit dem Verlust dieses lebenswichtigen Signalweges in Verbindung gebracht worden.

Studien zeigen, dass die Wiederherstellung der Funktion der Elektronentransportkette durch Erhöhung des NAD+-Spiegels ein schnelles und effizientes Mittel zur Förderung der essentiellen Enzyme ist, die an der Energiegewinnung und der Aufrechterhaltung der jugendlichen Zellfunktion beteiligt sind. Dies trägt dazu bei, den physiologischen Rückgang zu verringern und Schutz vor altersbedingten Krankheiten zu bieten.

Mitochondrien regenerieren über die Atmungskette das energiereiche Molekül Adenosintriphosphat (ATP).
NAD+ hilft bei der Stabilisierung der Chromosomen

Unsere Chromosomen sind komplexe Strukturen, die unsere DNA beherbergen. Man kann es sich so vorstellen: Die DNA befindet sich in den Genen; die Gene befinden sich auf den Chromosomen.

Der Zugang zu den DNA-Strängen zum „Auslesen“ der genetischen Anweisungen erfordert eine biochemische Kontrolle dieser Proteine, um sicherzustellen, dass jedes Gen richtig funktioniert, aber wie jede komplexe Molekularstruktur können auch Chromosomen instabil werden. Letzten Endes löst Instabilität Fehler bei der Interpretation von Genen aus, die letztlich zu schädlichen Veränderungen der Zellfunktion und -struktur beitragen. Der Alterungsprozess wird beschleunigt, wenn eine erhöhte Chromosomeninstabilität vorliegt.

Die Enzyme, die an der Aufrechterhaltung stabiler Chromosomenstrukturen beteiligt sind, benötigen NAD+, um richtig zu funktionieren. Wenn es ausreichend vorhanden ist, trägt NAD+ zur Langlebigkeit in Tiermodellen bei, was zeigt, dass NAD+ zur Langlebigkeit beiträgt. Wenn dagegen Enzyme, die NAD+ zur Funktion benötigen, inaktiv sind, leidet die Chromosomenstruktur und die Zellen replizieren sich abnormal.

Chromosomen sind Bestandteile komplexer Zellen, auf denen die für die Vererbung von Eigenschaften notwendigen Erbinformationen (DNA) gespeichert sind.
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NAD+ fördert die Gehirngesundheit

NAD+ scheint aufgrund seiner Wirkung auf Neurotransmitter für die Erhaltung der Gehirngesundheit unerlässlich zu sein; tatsächlich erfüllt es selbst die Kriterien für einen Neurotransmitter, so eine Studie im Journal of Biomedical Science.

Neurotransmitter sind Gehirnchemikalien, die Signale zwischen Nervenzellen weiterleiten und dadurch helfen, körpereigene Funktionen wie Stimmung, Appetit und Stress zu regulieren.

Neuronenzelle mit elektrischen Impulsen
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NAD+ unterstützt die zelluläre Energieproduktion

Zum ersten Mal wurde NAD+ als wichtiger Bestandteil des Vorgangs entdeckt, der chemische Energie aus unserer Nahrung, zu dem von unseren Zellen benötigen  ATP-Brennstoff leitet. NAD+ ist selbst eine Form von „Energiewährung“, ähnlich wie ATP, die komplexe organische Chemikalie, die Energie liefert, um viele Prozesse in lebenden Zellen anzutreiben.

NAD+ ist auch ein funktionelles Signalmolekül in Prozessen, die mit der Energieerzeugung zusammenhängen, darunter PARP-1 und Sirtuine. Wenn DNA-Schäden auftreten, verbraucht PARP-1 große Mengen an NAD+, was zu einer verringerten Energieproduktion führt. Darüber hinaus können hohe Mengen an NAD+ die Sirtuine aktivieren, so dass sie ihre metabolischen und stressschützenden Reaktionen ausführen können und zur Langlebigkeit beitragen.       

Die Unterstützung einer effizienten Energieproduktion und angemessener ATP-Spiegel erfordert konsistentes und reichlich vorhandenes NAD+. Dies ist von entscheidender Bedeutung, denn so wie unsere Zellenergie abnimmt, so nimmt auch unsere Lebenskraft ab.

Spirale der DNA-Molekülhelix
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NAD+ aktiviert Sirtuine, Regulatoren der Zellalterung

Sirtuine sind wichtige Regulatoren der Zellalterung, da sie grundlegende Funktionen wie DNA-Reparatur und Entzündungsreaktionen beeinflussen. Sie beeinflussen auch, ob Zellen in einen Replikationszyklus eintreten oder stattdessen einen programmierten Tod sterben.     

Verbindungen, die Sirtuine aktivieren, werden eifrig als chemische „Jungbrunnen“ gesucht. Bekannte Ergänzungsmittel wie Resveratrol, Pterostilbene und Quercetin wurden als vielversprechende Sirtuin-Aktivatoren bewertet.             

Die Sirtuin-Aktivierung hat sich bei der Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und der Erhaltung der alternden Gehirnfunktion als sehr vielversprechend erwiesen, aber diese Langlebigkeitsförderer können ohne ausreichendes NAD+ nicht funktionieren. 

Das Fazit: Damit Sirtuine funktionieren, die DNA-Reparatur fördern und den Entzündungsprozess abschwächen können, ist eine ausreichende Versorgung mit NAD+ erforderlich. 

Rote Weintrauben enthalten besonders viel Resveratrol.
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Wirkstoffe die den NAD+ Spiegel erhöhen können

Die Forschung konzentriert sich aktuell auf die zwei NAD+ Vorstufen NR und NMN, wobei NR für Nicotinamide Riboside und NMN für Nicotinamide Mononucleotide steht. NR und NMN sind beides abgeänderte Formen von Vitamin B3, die in ersten Studien die NAD+ werte im Körper erhöhen konnten.

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Eine der weltweit führenden Autoritäten auf dem Gebiet der Langlebigkeit und der Wissenschaft hinter NNM, NR und NAD ist der Harvard-Wissenschaftler Dr. David Sinclair. Dr. Sinclair hat über 140 veröffentlichte wissenschaftliche Forschungsarbeiten zum Thema Langlebigkeit verfasst, von denen sich viele mit NAD, NMN und/oder NR befassen. Dr. Sinclair gehört zu den wenigen Wissenschaftlern, die die Rolle von NMN und NR bei der Erhöhung der NAD-Werte bei Tieren und Menschen nachweisen können. 

Es gibt vier Moleküle, die am Prozess der Erzeugung und Erhöhung des NAD-Spiegels beteiligt sind:

  • NAM – auch bekannt als Nicotinamid oder Niacin
  • NR – Nicotinamid-Ribosid
  • NMN – Nicotinamid-Mononucleotide
  • NAD – Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid

Die Forschung von Dr. Sinclair konzentriert sich aktuell auf NMN. In seinem neuen Buch, “Das Ende des Alterns: Die revolutionäre Medizin von morgen” berichtet er mitunter über sein ganz persönliches Gesundheitsprogramm, das verschiedene Faktoren einschließt, darunter Ernährung, Bewegung, Arznei- und Nahrungsergänzungsmittel.

NMN und der Alterungsprozesses

Im Laufe der Jahre hat sich zunehmend gezeigt, dass die systemische Verabreichung von Nicotinamide Mononucleotide (NMN) bei Nagetieren die Biosynthese von NAD+ in verschiedenen peripheren Geweben wie Leber, Bauchspeicheldrüse, Fettgewebe, Herz, Skelettmuskel, Niere, Augen und Blutgefäßen verbessert. NMN hat die Fähigkeit, dem normalen Alterungsprozess entgegenzuwirken. In Alterungsmodellen schützt die Langzeitverabreichung von NMN vor altersbedingten Funktionseinbußen, so konnte NMN in Studien den Energiestoffwechsels, die Insulinsensitivität, den Fettstoffwechsel, den mitochondrialen oxidativen Metabolismus, Augenfunktion, Knochendichte und die Immunfunktion steigern. Darüber hinaus unterdrückte NMN die altersbedingte Veränderungen in der Genexpression und Entzündungen des Fettgewebes. In älteren Mäusen konnte gezeigt werden, dass NMN die neurale Stamm-/Vorläuferzellpopulation erhält und die mitochondriale Funktion der Skelettmuskulatur sowie die arterielle Funktion wiederherstellt.

Zumindest in Tiermodellen konnte NMN somit zeigen, dass es durch die Wiederherstellung des NAD+-Spiegels aktiv dem Altern als auch altersbedingten Krankheitszuständen entgegenwirkt. Natürlich lassen sich Ergebnisse von Tierversuchen nicht automatisch auf den Menschen übertragen, doch zeigen sowohl anekdotische Aussagen, als auch erste Humanstudien, dass die Einnahme von NMN altersbedingten Stoffwechselerkrankungen und Neurodegenerationen entgegenwirken kann.

Die Molekülgröße von NMN ist größer als die von NR, weshalb lange Zeit angenommen wurde, dass NMN für den Verdauungs-/Assimilationsprozess aufgespalten werden muss. 2019 hat eine Studie jedoch zeigen können, dass NMN den Verdauungs-/Assimilationsprozess intakt durchlaufen kann und die Molekülgröße somit bei der Aufnahme keinen Unterschied macht.

NR und der Alterungsprozesses

Als natürliche Vorstufe zu NAD+, kann Nicotinamide Riboside (NR) direkt in Nicotinamide Mononucleotide (NMN) umgewandelt werden. Ähnlich wie NMN zeigte auch NR vorteilhafte Wirkungen beim Schutz vor Alterung und altersbedingten Krankheiten. In mehreren Versuchstiermodellen konnte gezeigt werden, dass NR die Langlebigkeit fördert und die Gesundheitsspanne verbessert. Bei altersbedingten Erkrankungen, insbesondere Adipositas, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, konnte NR bei Nagetieren die Gewichtszunahme verringern, die Glukosetoleranz verbessern und die Überlebensraten erhöhen. Darüber hinaus konnte NR in Modellen von Diabetes und fettreicher Ernährung die Stoffwechselfunktion verbessern und die Lipidakkumulation reduzieren sowie die Lebensdauer verlängern. NR verbessert die Neurodegeneration in Tiermodellen. In Tiermodellen für altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson (PD) konnte gezeigt werden, dass NR Gedächtnis, Lernen, Motorik und Mitochondrienfunktion verbessert und vor neuronalem Zelltod schützt.

Vor kurzem konnte eine reduzierte Form von Nicotinamid-Ribosid (NRH) als neuer, potenter NAD+ Vorläufer identifiziert werden. Trotz des geringfügigen strukturellen Unterschieds zu NR hat sich herausgestellt, dass NRH verschiedene Schritte und Enzyme zur Synthese von NAD+ verwendet, wodurch ein neuer unabhängiger Weg für die NAD+ Synthese aufgezeigt wird. Die ersten Resultate zeigen, dass NRH ein stärkerer und schnellerer NAD+ Vorläufer ist als NR.

Klinischen Studien mit NR und NMN an Menschen

Mittlerweile wurde aufgrund der positiven Resultate in Tiermodellen, eine Reihe von klinischen Studien mit NR und NMN in normal gealterten Bevölkerungsgruppen und Personen mit Krankheiten durchgeführt. Es konnte in diesen Studien dabei nachgewiesen werden, dass NAD+-Vorläufer, insbesondere NR, die Blutkonzentration von NAD+ bei gesunden Personen dosisabhängig und ohne toxische Wirkungen erhöhen.

Bei einem 52-jährigen Mann erhöhte die einmalige orale Selbstverabreichung von 1000mg NR die Blutkonzentration von NAD+ um das 2,7-Fache.

Eine randomisierten pharmakokinetische Doppelblindstudie, konnte mit einer einzigen oralen Verabreichung von NR Dosen im Bereich von 100 mg, 300 mg und 1000 mg ebenfalls einen dosisabhängigen Anstieg des NAD+ Spiegels bewirken.

Eine weitere achtwöchige randomisierten, doppelblind, placebokontrollierte Studie an 120 gesunden Erwachsenen im Alter von 60-80 Jahre, konnte ebenfalls einen dosisabhängigen Anstieg des NAD+-Blutspiegels (250 mg und 500 mg) nachweisen, der sich nach 4 Wochen abzeichnete und bis zum Ende der Studie anhielt.

Weitere Möglichkeiten zur Erhöhung des NAD+ Spiegels

Kalorienrestriktion, Ketose, Sport

Die Reduktion der Kalorien (Calorie Restriction, CR) ohne einer Mangelernährung, ist bei vielen Säugetieren bisher die einzige bekannte Möglichkeit die maximale und mittlere Lebensdauer auf natürliche Weise um 30-50% zu verlängern.

Kalorienrestriktion kann Alterungserscheinungen auf zellulärer Ebene wie Telomer-Erosion, epigenetische Veränderungen, Stammzellabbau, zelluläre Seneszenz, mitochondriale Dysfunktion, genomische Instabilität, Proteostasis-Ungleichgewicht, gestörtes Nährstoffempfinden und abnorme interzelluläre Kommunikation verbessern.

Es hat sich gezeigt, dass der NAD+ Spiegel als Reaktion einer verringerten Energiezufuhr durch Kalorienrestriktion, Fasten, Glukoseentzug, und sportliche Betätigung steigt.

Durch die Senkung des Blutzuckerspiegels werden Entzündungen im Körper, die NAD+ verbrauchen, minimiert. Der Ketonkörper BHB signalisiert, AMPK zu erhöhen, um mehr NAD+ zu produzieren. Für die Verbrennung von Ketonkörpern als Brennstoff anstelle von Glukose wird 1/2 so viel NAD+ benötigt.

Konzept der ketogenen Ernährung.
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Ketose kann bei verschiedenen Diätplänen mit verringerter Kohlenhydrataufnahme auftreten, sie wird aber am häufigsten mit der ketogenen Diät in Verbindung gebracht. Unter einer Ketogenen Diät versteht man eine kohlenhydratlimitierte, protein- und energiebilanzierte und deshalb fettreiche Form der diätetischen Ernährung, die den Hungerstoffwechsel in bestimmten Aspekten imitiert. Bei dieser Ernährungsform bezieht der Körper seinen Energiebedarf nicht mehr aus Fett und Glukose, sondern nur noch aus Fett und aus den daraus im Körper aufgebauten namensgebenden Ketonkörpern, die als Ersatzstoffe für Glucose dienen. Jüngste Forschungen zeigen nun, dass Ketose den Vorteil hat, die Lebensdauer zu verlängern, Entzündungen zu verringern und NAD+ zu steigern.

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Intermittierende oder periodische Ketose ist ebenfalls wirksam bei der Verlängerung der Lebensdauer und erreicht wahrscheinlich einen Großteil des Nutzens einer Dauerketose. Einige Forschungsarbeiten zeigen sogar, dass eine zyklische statt einer Dauerketose Diät mehr Nutzen bringt.

Sport und dabei ganz besonders HIIT (High Intensity Interval Training) ist, insbesondere bei älteren Erwachsenen, eine sehr effektiv Möglichkeit um Entzündungen im Körper zu verringern und den NAD+ Spiegel zu steigern. Bereits 2-3 kurze Intervalltrainingseinheiten mit hoher Intensität reichen aus, um entsprechende Erfolge zu erzielen. Kurze Trainingseinheiten vermeiden ein Übertraining, welches die Entzündung verstärken und entsprechend NAD+ verbrauchen würde. Am effektivsten lassen sich AMPK und NAD+ steigern, wenn im Fasted-State, also zu Zeiten niedriger Blutzuckerwerte, trainiert wird.

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